پاتوفیزیولوژی بیماری ام اس MS

پاتوفیزیولوژی بیماری ام اس MS

 التهاب سیستم اعصاب مرکزی اولین علت آسیب¬های ایجاد شده در طی بیماری MS می¬باشد اما عواملی که باعث شروع این التهاب می¬شوند هنوز به¬طور کامل مشخص نشده¬اند. اتصال عوامل ملکولی موجود در پاتوژن¬ها به Receptor Toll Likeها که بر روی سـلول¬های دندریتیک  واقع شده¬اند فرایند بلوغ این سلول¬ها را رقم می¬زند (43). سلول¬های دندریتیک بالغ شده، باعث تمایز سلول¬های لنفوسیت T CD4+ به فنوتیپ¬های Th17،Th1 می¬شود. سلول¬های Th17،Th1 از انواع سلول¬های تولیدکننده سیتوکین¬های پیش التهابی می¬باشند. اینتروفرون گاما  از سلول¬های Th1 و اینترلوکین¬های 17،21،22،26 از سلول¬های Th17 سنتز می¬شوند. با افزایش تولید این فاکتورها التهاب سیستم اعصاب مرکزی رخ می¬دهد. مطالعات نشان می¬دهد که در پلاک¬های ایجاد شده در سیستم اعصاب مرکزی بیماران مبتلا به MS حاد و مزمن رسپتورهای مربوط به اینترولوکین 17 به شکل فراوان وجود دارد. سلول¬های T تنظیم کننده  (Tregs) هم نقش مهمی در پاتوژنز بیماری دارند. این سلول¬ها عملکرد سلول¬های Th17،Th1 را تنظیم می¬کنند. مطالعات نشان می¬دهند که تعداد سلول¬های T تنظیم¬کننده در بیماران MS مشابه افراد نرمال است ولی عملکرد این سلول¬ها کاهش پیدا کرده است.

سلول¬های T CD8+ با سنتز و ترشح پرفورین  نقش مهاری بر عملکرد سلول¬های T CD4+ دارند. بعلاوه باعث مرگ سلول¬های گلیال  و الیگودندروسیت¬ها  شده و با افزایش نفوذ¬پذیری عروقی در پاتوژنز بیماری MS نقش مهمی دارند.

سلول¬های لنفوسیت B با تمـایز به سلول¬های پلاسـماسل شــروع به سنتز آنتی بادی¬هـایی می¬کنند که در تخریب میلین نقش دارند. این عوامل پروتئینی را می¬توان در مایع مغزی- نخاعی بیماران MS مشاهده کرد. بعلاوه این سلول¬ها با ترشح عوامل پیش التهابی نظیرTNFB  و لنفوتوکسین  در پیشرفت التهاب در سیستم اعصاب مرکزی نقش دارند. علاوه بر التهاب در CNS، فرایند بازسازی میلین هم در بیماران مبتلا به MS دچار اختلال می¬شود. با اتصال Fas لیگاند  سنتز شده توسط لنفوسیت¬ها به گیرنده  Fas موجود بر روی سلول¬های الیگودندروسیت، برنامه آپوپتوز این سلول¬ها فعال شده و جمعیت این سلول¬ها کاهش یافته و در نتیجه دمیلینیزاسیون هم با اشکال مواجه خواهد شد. در بسیاری از موارد، بعد از تخریب میلین، میلین¬سازی مجدد اتفاق می¬افتد که این پروسه، یک فرآیند ترمیمی خودبخودی است که در طی آن میلین جدید ساخته می¬شود. در بیشتر بیماران این فرآیند بهبودی سرانجام به شکست می-انجامد و دمیلینیزاسیون مداوم و متعاقب آن از بین رفتن آکسون منجر به نقایص پیشرونده و غیرقابل ب مکانیسم¬های ملکولی درگیر در فرآیند آسیب و ترمیم میلین. فاکتورها و عوامل محیطی نظیر عفونت¬های ویروسی، متابولیت¬های فعال و استرس¬های متابولیکی با تخریب سد خونی مغزی باعث تسهیل ورود سلول¬های لنفوسیتی اتوریکتیو  و آنتی¬بادی¬های ضد میلین از گردش خون محیطی به درون بافت عصبی می¬شوند. در سیستم عصبی مرکزی عوامل موضعی نظیر استرس¬های متابولیکی باعث بیان بیش¬از¬حد ملکول¬های چسبنده اندوتلیال  می¬شوند. به دنبال افزایش سطح بیان ملکول¬های چسبنده داخل سلولی نوع یک  (ICAM-1) و ملکول¬های چسبنده سلولی- عروقی نوع یک (VCAM-1)  وE-سلکتین ، ورود بیش از حد لنفوسیت¬هایT به درون سیستم اعصاب مرکزی رخ می¬دهد. بعلاوه، فعالیت متالوپروتئینآزهای ماتریکس  با تخریب ماکروملکول¬های ماتریکس خارج سلولی، مهاجرت سلول¬های ایمنی را تسهیل می¬کند. سیتوکین¬های پیش¬التهابی نظیر TNF و اینترفرون گاما توسط لنفوسیت¬های T سنتز می¬شوند و این عوامل باعث بیان ملکول¬های سطحی ویژه¬ای بر روی لنفوسیت¬ها و سلول¬های عرضه کننده آنتی¬ژن  از جمله آستروسیت¬ها ، میکروگلیاها و ماکروفاژهای مجاور می¬شود. اتصال عوامل آنتی¬ژنی نظیر پروتئین اصلی میلین ، گلیــکوپروتئیـــن¬های همــــراه میلــــین ،گلیکوپروتئین¬های الیگودندروسیتی ، پروتئولیپید پروتئین ، فسفودی استرازها ، پروتئین S100 و آلفا و بتا کریستالین  به رسپتورهای ویژه لنفوسیتی (TCR)  و ملکول¬های MHC موجود بر روی سلول¬های عرضه کننده آنتی ژنی  (APC)، پاسخ¬های ایمنی مربوطه را کلید می¬زنند. نوع پاسخ ایجاد شده بستگی به نوع اتصال برقرار شده ما بین ملکول¬های سطحی (CD28,CTLA-4) با لیگاند¬های B7-2،B7-1 دارد. در صورتیکه عوامل ضدالتهابی مانند IL4 و IL10 از سلول¬های ¬TCD4+ ترشح شوند باعث پرولیفراسیون سلول¬های Th2  می‌شود.. سلول¬های لنفوسیت CD4+ T از طریق ترشــح اینترلوکین‌های 4 ،5 ،6 ،10 و 13 بر روی سلول¬های لنفوسیت B اعمال اثر کرده و با تحریک سنتز آنتی‌بادی¬های مداخله-کننده در ترمیم میلین، در ایجاد پاسخ¬های ایمنی هم نقش دارند. در صورت فعال شدن سلول¬های عرضه کننده آنتی¬ژن، ترشح اینترلوکین¬های 12 و اینترفرون گاما، سلول¬های T کمکی نوع 1 را فعال می¬کند. این سلول¬ها با تولید TNF و اینترفرون گاما باعث آسیب به میلین و الیگودندروسیت¬ها می¬شوند. با تخریب میلین،  آکسولما  نسبت به عوامل محلول نظیر سیتوکین¬ها و پروتئازها حساس شده و آسیب آکسونی به وقوع می¬پیوندد.

مکانیسم¬های متعددی در پیشبرد ترمیم میلین آسیب¬دیده نقش دارند. از جمله این مکانیسم¬ها می¬توان به سرکوب پاسخ¬های ایمنی و بازسازی میلین به صورت خود¬بخودی، افزایش تعداد کانال¬های سدیمی در ناحیه گره ٍثانویه و پوشاندن قطعه فاقد میلین، ترشح آنتی بادی¬های علیه غلاف میلین  و تکثیر، مهاجرت و تمایز سلول¬های پیش¬ساز الیگودندروسیت اشاره کرد.

گزینش منفی در تیموس یک فرآیند ناقص بوده و تعدادی از کلونهای سلولهای T اتوراکتیو از تحمل مرکزی فرار می‌کنند. برای غلبه بر خطر بالقوه این سلولها، راهکارهایی در تحمل محیطی وجود دارد که مهمترین آنها تحمل اعمال شده توسط سلول‌های CD4+CD25+Treg  می‌باشد که یک راهکار عمده برای حفظ تحمل و هموستاز سیستم ایمنی خواهد بود. گزارشات و تحقیقات انجام شده نشان می‌دهد که سلول‌های CD4+CD25+Treg در بیماران مبتلا به MS دچار نقص عملکردی هستند. این نقش بالقوه سلول های CD4+CD25+Treg  در کنترل اتوایمیونیتی در سیستم اعصاب مرکزی مدل‌های حیوانی به خوبی اثبات شده است، به طوری که تزریق سلول های Treg به موشها شدت انسفالومیلیت اتوایمیون تجربی  (EAE) را به میزان قابل توجهی کاهش می‌دهد و مشاهده شده که این سلول ها در طول بهبودی در CNS تجمع می‌یابند. در مدل هایRRMS ، حذف سلول های CD4+CD25+Treg نه تنها موجب تشدید علائم فاز حاد بلکه باعث جلوگیری از بهبودی می‌شود. اخیراً نشان داده شده است که سلول های  Treg  در این مدل موشی EAE در CNS تجمع می‌یابند اما در کنترل التهاب اتوایمیون ناتوان هستند.

اکثریت قریب به اتفاق سلول های CD4+CD25+Treg حاوی فاکتور رونویسی  FOXP3 می‌باشند که این فاکتور رونویسی در تکامل و عملکرد این سلول‌ها نقش عمده‌ای بازی می‌کند. سلول های CD4+CD25+FOXP3+Treg  شامل دو دسته عمده هستند که به  iTreg و  nTreg شناخته می‌شوند. سلول‌های nTreg در تیموس تکامل یافته و تولید می‌شوند که به طور ذاتی FOXP3 را بیان می‌کنند. سلول‌های iTreg ، از سلول‌های naive T cell بواسطه تحریک آنتی‌ژنی و حضور TGF-β بوجود می‌آیند. القاء بیان FOXP3 توسط TGF-β به فعال شدن فاکتوررونویسی  SMAD3 بستگی دارد که همراه با  NFAT القاء شده توسط TCR، به ناحیه FOXP3 Enhancer  متصل می‌شوند و موجب Chromatin remodeling که جهت رونوسیPOXP3  لازم است، می‌شوند. سیگنالینگ از طریق  Akt-mTOR می‌تواند موجب مهار فعالیت  SMAD3 شود.

در مطالعاتی که اخیراً صورت گرفته است مشخص شده که سلولهای CD4+CD25+FOXP3+Treg در بیماران مبتلا به MS از نظر تعداد طبیعی می باشند اما از نظر عملکرد دچار اختلال هستند. با کشف یک پروتئین جدید به نام GARP یا LRRC32 مشخص شده است که FoxP3 یک مارکر اصیل کاملاً اختصاصی برای سلولهای CD+CD25+FOXP3+Treg نمی‌باشد و سلول‌های  CD4+CD25-Tregنیز با تحریک آنتی ژن با واسطه TCR نیز FOXP3 را بیان می‌کنند. از اینرو وجود یک مارکر اختصاصی‌تر برای سلول‌های CD4+CD25+Treg  و یا یک سیستم تطبیقی جهت بررسی تفاوت‌های کمی و کیفی بیان FOXP3 در سلول‌های CD4+CD25+Treg در مقایسه با سلول‌های T عادی احساس می‌شود.

پروتئین GARP  یا LRRC32 عضوی از خانواده با تکرار غنی از لوسین است که شباهت تکاملی با Toll-Like Receptor  دارد. توالیGARP  همچنین یک مولکول اختصاصی سلول های CD4+CD25+Treg می‌باشد که FOXP3 را از طریق یک حلقه پس نورد مثبت کنترل می کند.

پروتئینGARP  علاوه بر اینکه واسطه بیان FOXP3 است و بیان بسیار بالایی در سلول‌های Treg  فعال شده دارد، توانایی مهار فعالیت سلول‌های T اجرایی را به سلول‌های Treg می‌دهد. سلول‌های GARP+ Treg قدرت مهارکنندگی بیشتری نسبت به سلولهای GARP-Treg دارند و ممانعت از بیان GARP توسط SiRNA موجب کاهش قدرت مهاری Treg می‌شود. بنابراین می‌توان از این مولکول هم برای شناسایی اختصاصی سلول‌های CD4+CD25+Treg بالاخص سلول‌هایCD4+CD25+Treg  فعال شده استفاده نمود و هم برای بررسی قدرت مهاری این سلول‌ها بهره برد. از آنجائی که مسیر Akt-mTor می‌تواند با مهارSMAD3، بیان FOXP3 و به دنبال آن بیان GARP را کاهش ‌دهد و با توجه به مطالعات انجام شده در مورد اثر  mTOR بر روی سلولهایTreg ، می‌توان با مهار mTOR تعداد سلولهای Treg و همچنین قدرت مهاری این سلولها را افزایش داد.رگشت عملکردی می¬شود.

 

آدرس ما : ایران - اصفهان - دروازه شیراز - ابتدای چهار باغ بالا - بن بست دادستان - آزمایشگاه دکتر شریفی
طراحی سایت : وب @ ایران